さて、ハリスから日米修好通商条約の締結を迫られていた頃、幕府は別の大きな問題を抱えていました。13代将軍の徳川家定（とくがわいえさだ）には子がおらず、体調も悪化していたために、次の将軍に誰を選ぶか議論が続いていたのです。これを「将軍継嗣（けいし）問題」といいます。
薩摩藩主の島津斉彬や越前藩主の松平慶永らの有力な大名は、ペリーの来航以来混乱が続く幕府政治に対応できる賢明な将軍を擁立（ようりつ）すべきであると考えて、前水戸藩主の徳川斉昭の実子で御三卿（ごさんきょう）の一橋家（ひとつばしけ）の養子となった徳川慶喜（とくがわよしのぶ、または「一橋慶喜」）を推していました。
一方、彦根藩主の井伊直弼などの譜代（ふだい）大名らは、将軍家定と血統が近いものの、まだ幼かった紀州藩主の徳川慶福（とくがわよしとみ）を推していました。慶喜を推す一派を「一橋派」、慶福を推す一派を「南紀（なんき）派」といいます。
一橋派と南紀派とが対立を続けていた安政5（1858）年に将軍家定が重態となると、南紀派の譜代大名らの後押しもあって井伊直弼が大老に就任しました。直弼は先述のとおり旧暦6月に勅許（ちょっきょ、天皇による許可のこと）が下りないまま日米修好通商条約の締結を決断し、同月には次期将軍候補として徳川慶福を決定するなど、強権的な政治を行いました。
なお、慶福は名を「徳川家茂（とくがわいえもち）」と改め、家定の死を受けて同じ安政5（1858）年に13歳で14代将軍に就任しています。
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一方、彦根藩主の井伊直弼などの譜代（ふだい）大名らは、将軍家定と血統が近いものの、まだ幼かった紀州藩主の徳川慶福（とくがわよしとみ）を推していました。慶喜を推す一派を「一橋派」、慶福を推す一派を「南紀（なんき）派」といいます。
一橋派と南紀派とが対立を続けていた安政5（1858）年に将軍家定が重態となると、南紀派の譜代大名らの後押しもあって井伊直弼が大老に就任しました。直弼は先述のとおり旧暦6月に勅許（ちょっきょ、天皇による許可のこと）が下りないまま日米修好通商条約の締結を決断し、同月には次期将軍候補として徳川慶福を決定するなど、強権的な政治を行いました。
なお、慶福は名を「徳川家茂（とくがわいえもち）」と改め、家定の死を受けて同じ安政5（1858）年に13歳で14代将軍に就任しています。
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井伊直弼による違勅調印（いちょくちょういん、無勅許による条約締結のこと）は孝明天皇のお怒りを招くとともに、条約に反対する公家（くげ）や大名、あるいは攘夷派の志士たちの激しい反発を受けました。
特に前水戸藩主の徳川斉昭や当時の水戸藩主の徳川慶篤（とくがわよしあつ）、尾張（おわり）藩主の徳川慶勝（とくがわよしかつ）、越前藩主の松平慶永らは、江戸城への登城日でもなかったのに「押しかけ登城」を行い、直弼を激しく問いつめました。
しかし、直弼には直弼の言い分がありました。彼は開国という国家の存亡にかかわる重要な問題に対し、それまでの幕府の為政者たちが無責任に先送りしてきたツケを一気に払わされただけという立場でもあったのです。
加えて、条約反対派あるいは攘夷派が「外国人など我が国から追い出せばよい」と口先では威勢のいいことを言いながら、もし我が国が侵略されたらどうするのか、という問題に対しては口をつぐんで答えようともしないという有様も直弼を苛立（いらだ）たせていました。
反対派や攘夷派の余りもの無責任さに怒りが爆発した直弼は、幕府大老という自分の立場を活用して彼らに対する大粛清（だいしゅくせい）を行う決意を固めました。安政5（1858）年から6（1859）年にかけてのこれらの弾圧は「安政の大獄（たいごく）」と呼ばれています。
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しかし、直弼には直弼の言い分がありました。彼は開国という国家の存亡にかかわる重要な問題に対し、それまでの幕府の為政者たちが無責任に先送りしてきたツケを一気に払わされただけという立場でもあったのです。
加えて、条約反対派あるいは攘夷派が「外国人など我が国から追い出せばよい」と口先では威勢のいいことを言いながら、もし我が国が侵略されたらどうするのか、という問題に対しては口をつぐんで答えようともしないという有様も直弼を苛立（いらだ）たせていました。
反対派や攘夷派の余りもの無責任さに怒りが爆発した直弼は、幕府大老という自分の立場を活用して彼らに対する大粛清（だいしゅくせい）を行う決意を固めました。安政5（1858）年から6（1859）年にかけてのこれらの弾圧は「安政の大獄（たいごく）」と呼ばれています。
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安政の大獄による処罰者は、徳川斉昭や松平慶永といった有力大名から公家や幕臣の一部、果ては越前藩の橋本左内（はしもとさない）や長州（ちょうしゅう）藩の吉田松陰（よしだしょういん）といった志士に至るまで広範囲に及びました。
特に橋本左内や吉田松陰らは若くして刑死するなど、安政の大獄によって攘夷派を中心とした多くの人材が失われるとともに、直弼による問答無用ともいうべき強権的な処置は結果として多くの人間の恨みを買ってしまいました。
安政7年旧暦3月3日（1860年3月24日）、春にしては珍しい大雪の日の朝に、江戸城近くの桜田門へと差し掛かった直弼の行列に対して水戸藩を脱藩した大勢の浪士らが襲いかかり、直弼を暗殺しました。この事件を「桜田門外の変」といいます。
最高権力者である大老が江戸城外で襲われ、しかも殺されるという大失態を演じてしまった幕府の威信がますます低下するとともに、自分の意見と対立する人間への「血の粛清（しゅくせい）」が半ば常識化してしまいました。
事実、この後明治維新を経て政情が安定するまでに、武力による実力行使を伴った血なまぐさい事件が日本国中で続発することになるのです。
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安政7年旧暦3月3日（1860年3月24日）、春にしては珍しい大雪の日の朝に、江戸城近くの桜田門へと差し掛かった直弼の行列に対して水戸藩を脱藩した大勢の浪士らが襲いかかり、直弼を暗殺しました。この事件を「桜田門外の変」といいます。
最高権力者である大老が江戸城外で襲われ、しかも殺されるという大失態を演じてしまった幕府の威信がますます低下するとともに、自分の意見と対立する人間への「血の粛清（しゅくせい）」が半ば常識化してしまいました。
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